Premio Fronteras del Conocimiento a Carl June y Michel Sadelain por revolucionar el tratamiento del cáncer a través de la inmunoterapia basada en la modificación genética de células del propio paciente

Los “estudios complementarios” de June y Sadelain, tanto en el ámbito de la investigación básica como en la aplicación clínica de las células CAR-T, han permitido el desarrollo de “terapias para el tratamiento de pacientes con distintos tipos de cáncer de sangre, como la leucemia”, de las que ya se han beneficiado “decenas de miles de personas, entre ellas numerosos niños”, según resalta el jurado.

Además, este método “se está desarrollando ahora también para el tratamiento de tumores sólidos”, como los de mama, próstata, colon y páncreas, así como para el abordaje de “enfermedades infecciosas y enfermedades autoinmunes”, impulsando así un amplísimo y prometedor campo de investigación biomédica que “está revolucionando la terapia celular por medio de la ingeniería genética”, concluye el acta del premio.

“Con esta técnica, gracias a la ingeniería genética lo que conseguimos básicamente es transformar los linfocitos T del propio paciente en soldados entrenados para reconocer y matar a las células cancerosas”, explica Ali Shilatifard, titular de la Cátedra Robert Francis Furchgott de Bioquímica y Pediatría en la Universidad Northwestern (Chicago, EEUU) y presidente del jurado. “Miles de pacientes ya han sido tratados con este método, y no tengo ninguna duda de que en el futuro muchos más se van a beneficiar de ello”.

“Lo que han logrado June y Sadelain puede definirse como un cambio de paradigma que, como ocurre con casi todas las grandes ideas, sorprende por su sencillez. La idea que tenemos todos es que nuestro sistema inmune, los linfocitos T, están diseñados para combatir los patógenos, pero estos investigadores han demostrado que se pueden reprogramar nuestros propios linfocitos T para atacar directamente a las células cancerosas. Así cambiaron el paradigma con una nueva terapia celular en la que se utiliza la ingeniería genética para reconfigurar esas células, de tal manera que puedan seleccionar exactamente la diana sobre la que actúan. Lo novedoso no es únicamente la capacidad que ya han demostrado para interferir en ciertos tipos de cáncer, sino las múltiples posibilidades que abre para nuevos tratamientos frente a muchas otras enfermedades”, resalta por su parte Óscar Marín, catedrático de Neurociencia y director del Centro de Neurobiología del Desarrollo y del Centro MRC de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College London (Reino Unido), que ha actuado como secretario del jurado.

Ingeniería genética para ayudar a nuestro sistema inmune a combatir el cáncer

“Tenemos la suerte de contar con un maravilloso sistema inmunitario que nos protege de invasores como virus, parásitos o bacterias. Pero cuando se trata del cáncer, nuestro sistema inmunitario no siempre está preparado para afrontar ese reto”, explica Michel Sadelain. Por ello, a principios de los noventa, el investigador francocanadiense –entonces en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York–  empezó a explorar la posibilidad de “ayudar a nuestro sistema inmunitario a combatir tumores mediante la ingeniería genética, enseñando a los linfocitos T a reconocer células cancerosas para eliminarlas”.

Construyendo sobre los hallazgos de los primeros receptores de antígeno quimérico (CAR, por las siglas en inglés de chimeric antigen receptors) que el investigador israelí Zelig Eshhar (fallecido en 2025) había propuesto en 1993, Sadelain lideró el desarrollo de esta técnica para que fuera viable. Aunque Eshhar había desarrollado una primera generación (1G) de CAR –proteínas sintéticas diseñadas en el laboratorio que se añaden a los linfocitos T a través de su modificación     genética–, estas células 1G no sobrevivían en ningún organismo.

Casi una década después, en 2002, Sadelain fue capaz de modificarlas y con su equipo logró crear las células CAR-T de segunda generación (2G), capaces de sobrevivir, proliferar y destruir células cancerosas in vitro en el laboratorio, lo que demostró la viabilidad de producir respuestas inmunitarias específicas y genéticamente programadas. “Cuando introducimos un CAR en un linfocito T”, señala Sadelain, “comprobamos que ésta adquiere la capacidad de reconocer las células tumorales y procede a destruirlas”.

Un año después, en 2003, Sadelain y sus colaboradores publicaron en Nature Medicine la primera demostración experimental de que las células CAR-T dirigidas contra una proteína denominada CD19 – expresada en las células cancerosas de leucemias y linfomas – podían erradicar estas células malignas en ratones.

Del laboratorio a la clínica: una técnica que funcionó mejor en humanos que en ratones

En paralelo, desde la Universidad de Pensilvania, Carl June estaba investigando posibles tratamientos para enfermos de sida y logró un hito importante para el desarrollo clínico de las células CAR-T. Durante la realización de su carrera de medicina en los años setenta, se había interesado por el campo de la inmunología por una conexión personal: su madre padecía una enfermedad autoinmune, común en su familia.

Tras los avances preliminares logrados por Sadelain en el plano experimental, el siguiente reto era demostrar que la terapia celular podría funcionar en el organismo de los pacientes, ya que algunos investigadores sospechaban que su sistema inmune atacaría y destruiría las células CAR-T. En 1997, June demostró que los linfocitos T modificados para resistir la infección por el VIH no solo podían sobrevivir en el cuerpo humano, sino que persistían el tiempo suficiente para desencadenar respuestas inmunitarias. Esa capacidad de permanecer en el organismo, que es fundamental para atacar el cáncer a lo largo del tiempo, abrió el camino a la realización de los primeros ensayos clínicos con células CAR-T en enfermos de leucemia.

En aquella época, la primera mujer de June enfermó de cáncer de ovario con 41 años, y falleció seis años después. Por ello, rememora el investigador, la posibilidad de demostrar la eficacia de esta nueva estrategia terapéutica en pacientes oncológicos se convirtió “en una prioridad para mí”. Fue en 2010 cuando los primeros dos pacientes, enfermos terminales de leucemia, accedieron a tratarse en un ensayo clínico entonces muy experimental diseñado por June, y recibieron una transfusión de sangre con células CAR-T, aplicando así en un entorno clínico los hallazgos desarrollados inicialmente en el laboratorio de Sadelain y probados con éxito en modelos animales.

June recuerda el asombro que sintió al comprobar que este tratamiento logró mejores resultados en personas que en los experimentos realizados en roedores: “Muchos ratones se habían curado, pero la terapia funcionó incluso mejor en los humanos, lo cual no es habitual. Fue extraordinario que nuestro primer paciente se curara con una sola infusión de estas células obtenidas de la sangre, y que durante diez años, conservara en su cuerpo células CAR-T, aunque luego falleció por covid-19. El segundo paciente sigue vivo y todavía tiene células CAR-T en su organismo. Nunca pensábamos que funcionaría de manera tan eficaz”.

Sadelain, por su parte, también lideró una serie de ensayos clínicos pioneros con la misma estrategia para el tratamiento de cánceres de sangre. “Estos ensayos”, recuerda, “se iniciaron en pacientes con leucemias y linfomas recidivantes y refractarios, lo que significa que ya se habían sometido al tratamiento estándar y, a pesar de ello, su cáncer seguía progresando. Muy pronto, los primeros resultados clínicos comunicados por Carl June, por mi propio equipo y por otros investigadores confirmaron que las células CAR-T podían ser eficaces en estos cánceres de origen sanguíneo”.

Terapias autorizadas que ya han beneficiado a más de 50.000 pacientes

A raíz de esta exitosa aplicación clínica, la primera terapia con células CAR-T fue aprobada por la FDA de los Estados Unidos en 2017 para su uso en niños y adultos jóvenes con leucemias agudas refractarias y algunos linfomas refractarios. Un año después, la Agencia Europea de Medicamentos autorizó también su uso en la UE y hasta la fecha, más de 50.000 pacientes con cánceres de sangre han sido tratados con éxito. “Hoy en día”, recalca Sadelain, “se acepta ampliamente que la inmunidad modificada genéticamente, ejemplificada por las células CAR-T, puede tener éxito frente a estos tipos de cáncer donde ningún otro tratamiento, quimioterapia o trasplante de médula ósea lo había logrado anteriormente”.

En España, recuerda Carl June, “el primer investigador español que se interesó en las terapias CAR-T y se puso en contacto conmigo fue Manel Juan, del Hospital Clínic de Barcelona, quien me pidió si sería posible venir a Filadelfia para aprender a aplicar esta técnica conmigo. Pasó seis meses en mi laboratorio y posteriormente introdujo esta terapia en España”. El propio Juan, que lidera el Grupo de investigación en inmunogenética e inmunoterapia en el Clínic, lo recuerda así: “Él me animó a poner en marcha CAR-T en nuestro hospital. Se trata de un desarrollo académico en el que nosotros cubrimos todo el proceso, desde la parte preclínica, pasando por la producción hasta llegar a la aplicación clínica, y eso nos ha permitido hacerlo más accesible. En 2017 empezamos a trabajar con pacientes, en 2021 nos aprobaron el primer fármaco y en 2024, el segundo, que ya se han utilizado para tratar a más de 600 pacientes”.

Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer del CNIO y nominador de June y Sadelain, destaca por su parte el nivel de desarrollo de las terapias CAR-T en España: “Somos uno de los países más avanzados en ese sentido porque ha habido un desarrollo muy notable de los CAR académicos (vinculados a instituciones públicas), sobre todo en el entorno del Hospital Clínic de Barcelona, lo que ha permitido tratar a centenares de pacientes con un coste mucho menor”.

Según Álvarez-Vallina, uno de los retos de las terapias con CAR-T es lograr reducir los costes para hacerlas más accesibles a un número mayor de pacientes y en este sentido menciona tres estrategias en las que ya se está trabajando: la vía in vivo, en la que en lugar de extraer, aislar y modificar genéticamente las células inmunes, se introduce la información genética a través de una nanopartícula con un RNA o un virus; los Fast CAR en los que se acortan los plazos y las terapias alogénicas, que al no necesitar de células del propio paciente permitirían tener una colección de CAR-T congelados y aplicables al paciente en cuanto ingresa.

“La contribución de June y Sadelain ha supuesto un auténtico cambio de paradigma en la medicina moderna gracias al desarrollo de la inmunoterapia con células CAR‑T. Su trabajo ha transformado profundamente los campos de la oncología y la inmunología, hasta el punto de ser considerados los padres del primer ‘medicamento vivo’ de la historia de la medicina. A diferencia de los fármacos tradicionales, que se metabolizan con el tiempo y requieren dosis repetidas, las células CAR‑T actúan como fármacos vivos: son células del propio paciente que, tras ser modificadas genéticamente para dotarlas de la capacidad de reconocer y destruir de forma específica a las células tumorales, pueden persistir y funcionar en el organismo durante años. De este modo, una sola infusión puede proporcionar una protección duradera. La ingeniería genética aporta un nivel de precisión que la quimioterapia no puede alcanzar. Mientras esta última actúa de manera poco selectiva, las células CAR‑T atacan exclusivamente a las células diana y respetan el tejido sano”, asevera otro de los nominadores de los premiados, Antonio Pérez-Martínez, Jefe de Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica del Hospital Universitario La Paz de Madrid.

Otro de los nominadores, Luis Paz-Ares, jefe de Oncología Médica del Hospital Doce de Octubre de Madrid, considera que el premio es muy merecido “porque los premiados han tenido un impacto inmediato al ofrecer nuevas posibilidades a nuestros pacientes, pero las terapias CAR-T abren además nuevos horizontes en el campo de la inmunoterapia celular y en la redirección de las células T y, si bien por ahora no están teniendo mucho recorrido en tumores sólidos, pienso que lo tendrán en un futuro cercano y en ese futuro España está bien posicionada por el alto nivel de la investigación oncológica, tanto básica, como traslacional y clínica”.

El reto de lograr el mismo éxito en tumores sólidos ya alcanzado para cánceres de sangre

Hasta el momento, las células CAR-T no han demostrado la misma eficacia en tumores sólidos como los de mama, colon, páncreas o pulmón, que la que ya se ha alcanzado en enfermos con cánceres de sangre, y este es el siguiente gran reto en el campo de la inmunoterapia basada en la ingeniería genética impulsado por los dos científicos galardonados.

“Si se aplica la misma receta para el tratamiento de tumores sólidos, las células CAR-T no funcionan tan bien como en la leucemia y el linfoma”, admite Sadelain. “Pero en la actualidad ya estamos empezando a comprender las barreras adicionales que hay que superar en el contexto de los tumores sólidos. Entre ellas, se encuentran la selección de dianas terapéuticas y la composición de estos cánceres, que son diferentes de las leucemias y los linfomas”.

June, por su parte, reconoce también que “los ensayos clínicos realizados hasta ahora con tumores sólidos han sido decepcionantes”, debido a la mayor complejidad de estos tipos de cáncer. “En el caso del cáncer de sangre, hemos podido actuar sobre una sola molécula, CD19, que nos sirve como diana terapéutica, pero los tumores sólidos son genéticamente más complejos y no podemos aplicar la misma estrategia”.

Sin embargo, ambos investigadores galardonados están convencidos de que con el tiempo este objetivo podrá alcanzarse: “Hay miles de laboratorios en todo el mundo, incluyendo el mío, investigando sobre cómo lograr que las células CAR-T funcionen en tumores sólidos, y estoy convencido de que lo vamos a conseguir”, asegura June.

“Creo que hay motivos para ser optimistas y pensar que en los próximos años, o sin duda en la próxima década, veremos terapias eficaces con células CAR-T para el cáncer de pulmón o los tumores cerebrales, entre otros”, afirma por su parte Sadelain. “Hoy las instituciones científicas, médicas y farmacéuticas están convencidas del valor de la inmunidad modificada genéticamente, y ahora nuestro trabajo consiste en hacer que esta estrategia funcione para muchos otros tipos de cáncer”.

Una técnica con potencial frente a enfermedades autoinmunes e infecciosas

Además, tal y como ha destacado el acta del jurado, el potencial de las células CAR-T no se limita únicamente al tratamiento del cáncer, sino que también pueden resultar eficaces para el abordaje de trastornos autoinmunes y enfermedades infecciosas.

Sadelain señala que cuando se identificó la molécula CD19 como diana para las terapias con CAR-T contra el cáncer de sangre, “sabíamos que un efecto secundario sería eliminar no solo las leucemias o los linfomas, sino también células B normales, es decir, las células que producen anticuerpos”. Normalmente, los anticuerpos realizan una función imprescindible al protegernos contra las infecciones y otras enfermedades, pero a veces provocan un efecto negativo, ya que atacan nuestros propios tejidos. Esto es precisamente lo que les ocurre a los pacientes que sufren enfermedades autoinmunes como el lupus, y en los últimos años se está comprobando que las células CAR-T diseñadas para actuar contra la misma molécula CD19 que sirve de diana contra la leucemia, puede servir también frente a este trastorno.

“Sorprendentemente, y de forma maravillosa”, resalta Sadelain, “se han logrado de manera inmediata muy buenos resultados en los pacientes de lupus. Esto ha dado lugar a una oleada de nuevos estudios clínicos en el ámbito de la reumatología y la neurología”, para intentar controlar las enfermedades autoinmunes como la artritis y la esclerosis múltiple mediante el uso de células CAR-T.

Al mismo tiempo, otras investigaciones recientes han mostrado también que la misma estrategia puede resultar beneficiosa para combatir algunas enfermedades infecciosas refractarias como el sida. “Los primeros pacientes a los que empecé a tratar con esta técnica eran seropositivos con VIH”, recuerda June. “Fue entonces cuando se descubrieron los llamados inhibidores de la proteasa, los fármacos antirretrovirales que convirtieron el sida en una enfermedad crónica que dejó de ser letal, pero obliga a los pacientes a tomar estos medicamentos diariamente durante toda su vida, sin curarles. Por ello, en la actualidad se está investigando la posibilidad de utilizar células CAR-T para tratar la infección por VIH de tal manera que pueda eliminar todos los reservorios del virus y realmente lograr una curación total, sin necesidad de seguir tomando más medicamentos”.

El objetivo en este campo es modificar genéticamente los linfocitos T extraídos de un paciente seropositivo para que identifiquen proteínas específicas en la superficie de las células infectadas por el VIH y sean capaces de eliminarlas.

“La misma estrategia también se ha investigado frente a otras infecciones como el covid-19, y algunos estudios recientes muy interesantes han empezado a indicar que incluso podría ser útil para algunos trastornos que afectan al corazón y los pulmones. En definitiva, las células CAR-T empezaron a tener éxito con el cáncer, pero estoy convencido de que con el tiempo acabarán mostrando su eficacia frente a muchos tipos de enfermedades”, concluye June.

Biografías de los premiados

Carl June (Denver, Estados Unidos, 1953) se graduó en Biología en la Academia Naval de Estados Unidos en 1975 y se licenció en Medicina en el Baylor College of Medicine en 1979. Obtuvo la especialidad en Medicina Interna en el Centro Médico Naval Nacional, en Bethesda (1980-1983) y en Oncología en el Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson-Universidad de Washington (1983-1985). A continuación, regresó a Bethesda, donde fundó el Programa de Biología de las Células Inmunitarias del Centro Naval de Investigación Médica y dirigió, entre 1990 y 1995, el Departamento de Inmunología. En esa etapa fue, asimismo, catedrático de Medicina y de Biología Celular y Molecular en la Universidad de Ciencias de la Salud de Servicios Uniformados (1995-1999). En 1999 se incorporó a la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, donde hoy es titular de la Cátedra Richard W. Vague en Inmunoterapia, director del Centro de Inmunoterapia Celular y director del Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer. Es autor de más de 350 publicaciones y es, entre otras distinciones, miembro de la Academia Americana de las Artes y las Ciencias.

Michel Sadelain (París, Francia, 1960), de nacionalidad francocanadiense, se licenció en Medicina en la Universidad de París (1984), se doctoró en Inmunología en la Universidad de Alberta (Canadá) en 1989 y posteriormente realizó investigación posdoctoral en el Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados Unidos). En 1994 se incorporó al Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, donde fue titular de la Cátedra Stephen and Barbara Friedman, director fundador del Centro de Ingeniería Celular y jefe del Laboratorio de Transferencia Genética y Expresión Genética. En 2024 se trasladó a la Universidad de Columbia, también en Nueva York, donde es titular de la Cátedra Herbert and Florence Irving de Medicina, director de la Iniciativa Columbia en Ingeniería y Terapia Celular, así como director de la Iniciativa de Terapia Celular en Cáncer del Centro Integral del Cáncer Herbert Irving. Ha presidido la Sociedad Americana de Terapia Celular y Genética y ha sido miembro del Comité Asesor en ADN Recombinante de los Institutos Nacionales de la Salud. Autor de más 280 artículos científicos, su investigación se ha traducido en más de 60 patentes.

Nominadores

En esta edición se recibieron 111 nominaciones que incluyen un total de 133 candidatos. Los investigadores premiados fueron nominados por Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer CNIO-HMarBCN, en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (España); Rikardo Bueno Zabalo, director general de Basque Research and Technology Alliance (España); Joaquín Martínez-López, jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (España); José Muñiz, rector de la Universidad Nebrija (España); Luis Paz-Ares, jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre (España); Fernando Peláez, director científico en funciones y director del Programa de Biotecnología del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (España); y Antonio Pérez-Martínez, jefe de Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica del Hospital Universitario La Paz (España).

Jurado y Comité Técnico de Tecnologías de la Información y la Comunicación

El presidente del jurado de esta categoría ha sido Ali Shilatifard, titular de la Cátedra Robert Francis Furchgott de Bioquímica y Pediatría en la Universidad Northwestern (Chicago, Estados Unidos), y su secretario, Óscar Marín, catedrático de Neurociencia y director del Centro de Neurobiología del Desarrollo y del Centro MRC de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College London (Reino Unido).

Los vocales del jurado han sido Dario Alessi, director de la Unidad de Fosforilación y Ubiquitinación de Proteínas-MRC en la Universidad de Dundee (Reino Unido); Lélia Delamarre, directora y Distinguished Scientist del Departamento de Inmunología del Cáncer de Genentech (Estados Unidos); Robin Lovell-Badge, jefe principal de grupo y director del Laboratorio de Biología de las Células Madre y Genética del Desarrollo en el Instituto Francis Crick (Londres, Reino Unido); Ursula Ravens, catedrática emérita en la Facultad de Medicina Carl-Gustav Carus de la Universidad Técnica de Dresden y científica invitada del Instituto de Medicina Cardiovascular Experimental de la Universidad de Friburgo (Alemania); Angelika Schnieke, emérita de excelencia en la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad Técnica de Múnich (Alemania); y Bruce Whitelaw,  catedrático de Biotecnología Animal en la Universidad de Edimburgo (Reino Unido).

En cuanto al Comité Técnico de Apoyo, ha estado coordinado por Elena Cartea, vicepresidenta adjunta de Áreas Científico-Técnicas del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), y por José M. Mato, director general de CIC bioGUNE y de CIC biomaGUNE; e integrado por Edurne Berra, investigadora principal asociada de CIC bioGUNE en el Área de Hipoxia; Arkaitz Carracedo, investigador principal de CIC bioGUNE en el Área de Cáncer; Dolores González Pacanowska, profesora de investigación en el Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra (IPBLN, CSIC); Óscar Millet, investigador principal de CIC bioGUNE en el Área de Medicina de Precisión y Metabolismo; Raúl Pérez-Jiménez, profesor de investigación Ikerbasque de CIC bioGUNE en el Laboratorio de Biología Sintética; Jordi Pérez-Tur, investigador científico en el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV, CSIC); James D. Sutherland, investigador principal asociado de CIC bioGUNE en el Área de Biología del Desarrollo; Isabel Varela Nieto, profesora de Investigación en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM, CSIC-UAM); y Nuria Verdaguer Massana, coordinadora adjunta del Área Global Vida y profesora de investigación en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB, CSIC).