Boyden, Deisseroth y Miesenböck, Premio Fronteras del Conocimiento en Biomedicina

La peculiaridad de la optogenética es que permite controlar la actividad de las neuronas deseadas simplemente con luz de una longitud de onda adecuada. Anteriormente, las técnicas más extendidas en el estudio del cerebro en vivo permitían modificar la actividad de cientos o miles de neuronas, pero con escasa selectividad. Con la optogenética se puede actuar exclusivamente sobre las neuronas en las que previamente se han introducido proteínas sensibles a la luz, y por lo tanto permite ser adaptada por los investigadores según el experimento.

Como definió Ed Boyden (Plano, Texas, EE.UU., 1979), catedrático del Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados Unidos), tras conocer el fallo del jurado, “si imaginamos que el cerebro es como un ordenador, la optogenética es como un teclado que nos permite enviarle instrucciones muy precisas. Es una herramienta que nos permite un control exquisito del cerebro”.

Karl Deisseroth (Boston, EE.UU., 1971), catedrático de la Universidad de Stanford (Estados Unidos), que además de neurocientífico es psiquiatra -desarrollando actividad asistencial-, señaló ayer que “la principal aplicación de la optogenética es la investigación básica, la comprensión de cómo funciona el cerebro”. Ese conocimiento hará posible “todos los avances en la clínica”, dijo también Deisseroth, quien quiso dejar claro que “hoy por hoy nadie está usando esta técnica directamente para tratar pacientes”.

Gero Miesenböck (Braunau, Austria, 1965), catedrático de la Universidad de Oxford (Reino Unido), recordó cómo tuvo la idea que dio lugar a la optogenética: “Yo investigaba entonces cómo visualizar la actividad de las neuronas usando proteínas sensibles a la luz; una tarde de sábado de repente me vino la idea: ¿no sería increíble no solo leer la actividad del cerebro sino también poder controlar su actividad? Es que, en Biología, para entender un sistema necesitas poder controlarlo de forma precisa, y eso había sido imposible en Neurociencia”.

Una técnica revolucionaria que se ha universalizadoComo explica el acta del jurado, la optogenética “ha revolucionado el estudio de la función cerebral y actualmente es empleada por neurocientíficos de todo el mundo”. Comprender la función de los circuitos cerebrales “requeriría el desarrollo de una tecnología que permitiese controlar selectivamente neuronas individuales sin afectar la actividad de otras neuronas. La optogenética es precisamente esta tecnología, pues permite activar e inactivar neuronas de animales vivos y, en consecuencia, se puede utilizar para establecer lazos causales entre la función de circuitos neuronales específicos y comportamientos distintivos”.

Miesenböck tuvo su idea a finales de los noventa, y tardó varios años en hacerla realidad. Su trabajo con proteínas sensibles a la luz resultó clave, porque la optogenética se basa en insertar en las neuronas deseadas este tipo de proteínas: cuando el sistema recibe luz las proteínas se activan, y al hacerlo inciden sobre el estado de la neurona. La acción puede disparar la señal eléctrica que se propagará por el circuito neuronal, o por el contrario inhibirla. La especificidad de la técnica se logra empleando la genética.

En las últimas décadas los neurocientíficos han avanzado enormemente en la identificación de las distintas poblaciones de neuronas -con funciones muy específicas- por los genes que expresan; la optogenética emplea estos genes para dirigir las proteínas sensibles a la luz a las neuronas deseadas. Para la introducción en sí de las proteínas se emplean técnicas de terapia génica -por ejemplo, se inyecta en el cerebro un virus en cuyo material genético previamente se ha introducido los genes de la proteína fotosensible y que solo puede ser expresado en una población concreta de neuronas-.

En 2002 Miesenböck fue el primero en demostrar que efectivamente era posible controlar la actividad de las neuronas con luz. Lo hizo con células en cultivo, pero advirtió enseguida “que era una tecnología con un enorme poder transformador”. Su segundo momento “de gran satisfacción” fue en 2005, cuando con su ayudante postdoctoral Susana Lima logró implementar la técnica en organismos vivos, en concreto la mosca de la fruta: activando solo dos de entre cientos de miles de neuronas, la optogenética hacía que las moscas empezaran a volar. Sin embargo, la técnica desarrollada por Miesenböck tenía un inconveniente: las proteínas utilizadas producían una activación modesta de las neuronas, y además era poco probable que pudiera aplicarse a gran escala.

Karl Deisseroth y Ed Boyden aportarían la solución. En el año 2000, cuando aún trabajaban juntos en la Universidad de Stanford, ambos pensaban en algo que había dicho uno de los descubridores de la estructura del ADN, Francis Crick: que para entender el cerebro era necesaria una técnica mucho más precisa de las que se disponían. Deisseroth y Boyden daban vueltas a “cómo controlar las neuronas con energía, distintos tipos de energía”, explica Boyden. Como Miesenböck, empezaron a trabajar con proteínas sensibles a la luz, pero durante años no avanzaron.

Retomaron la investigación en 2004, esta vez empleando un tipo de proteínas, recién descubiertas por otros grupos en una especie de alga verde, capaces de reaccionar a la luz mucho más eficientemente que las usadas por Miesenböck. “Fue una gran suerte usar proteínas que reaccionan en la escala de tiempo necesaria para estudiar los circuitos neuronales”, dice Boyden. Deisseroth y Boyden publicaron su trabajo en 2005. Desde entonces la técnica ha seguido refinándose, por ejemplo con proteínas que reaccionan a distintas velocidades y a diferentes tipos de luz, lo que amplía la variedad de funciones cerebrales que pueden ser estudiadas.

Entre los neurocientíficos, el éxito de la optogenética no ha dejado de crecer. Como anécdota, ninguno de los trabajos seminales de la optogenética fue publicado con facilidad. Miesenböck recuerda que los revisores de su primer artículo “no se dieron cuenta en absoluto del potencial”, y lo atribuye a que “las técnicas innovadoras siempre tardan tiempo en calar”. Boyden, por su parte, cuenta que después del trabajo de 2005 -que fue rechazado por Science y Nature- sufrió la negativa de al menos la mitad de las instituciones a las que fue a buscar trabajo: “Por entonces los neurocientíficos desconfiaban de la neurotecnología”.

Los tres galardonados resaltan que el primer objetivo es conocer mejor el cerebro. Y ponen ejemplos. Miesenböck ha descubierto en moscas un grupo de neuronas que incita al sueño, y también investiga el proceso de toma de decisiones. Ha demostrado que “las moscas también piensan más las decisiones difíciles, como nosotros”. Boyden se ha concentrado en perfeccionar los aspectos tecnológicos de la optogenética, pero menciona estudios de otros grupos: sobre circuitos neuronales implicados en comportamientos agresivos; sobre la formación de recuerdos; y sobre la posibilidad de tratar la ceguera reemplazando fotorreceptores dañados en la retina con proteínas fotosensibles.

Deisseroth, por su parte, destaca la investigación sobre circuitos implicados en la adicción, en concreto a la cocaína. Los galardonados han destacado además cómo el mejor conocimiento sobre los circuitos neuronales implicados en enfermedades permitirá desarrollar fármacos mucho más específicos que los actuales -compuestos que actúen directa y específicamente sobre esos circuitos-. Es un grado de precisión en el tratamiento de la enfermedad mental o neurológica muy superior al que se tiene hoy. En cuanto a las implicaciones éticas, Miesenböck se declara “no excesivamente preocupado”, porque no ve “grandes diferencias” entre esta técnica y otros métodos que inciden en el comportamiento, como las drogas.

Deisseroth sí cree que “es algo que habrá que considerar” sin duda, pero no a corto plazo dado que en su opinión el uso directo de la optogenética en humanos aún está lejos.

Jurado internacional

El jurado de esta categoría ha sido presidido por Angelika Schnieke, catedrática de Biotecnología Animal en el departamento de Ciencias Animales de la Universidad Técnica de Múnich (Alemania); y cuenta como secretario con Óscar Marín, catedrático de Neurociencias y director del Centro de Neurobiología del Desarrollo del Medical Research Council (MRC) en el King’s College London (Reino Unido).

Los vocales son Dario Alessi, director de la Unidad de Fosforilación y Ubicuitilación de Proteínas del MRC en la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Dundee (Reino Unido); Robin Lovell-Badge, director de la División de Biología de las Células Madre y Genética del Desarrollo del Instituto Francis Krick (Reino Unido); Ursula Ravens, catedrática senior del Departamento de Farmacología y Toxicología en la Facultad de Medicina Carl Gustav Carus de la Universidad Tecnológica de Dresden (Alemania), y Bruce Whitelaw, director adjunto y jefe de la División de Biología del Desarrollo del Instituto Roslin, centro de investigación básica y traslacional de la Universidad de Edimburgo (Reino Unido).